De oudste vermelding van de processie vindt men terug in een keure van de gilde van de pijnders (lossers) uit 1291. Daaruit blijkt dat de brugse gilden en ambachten verplicht waren aan de processie deel te nemen. Waarschijnlijk bestond er voor 1291 reeds een toning van het Heilig Bloed in de kapel op de Burg. Uit dit gebruik is vermoedelijk de ommegang of processie ontstaan.

Vanaf 1303 sprak men van een Heilig-Bloedommegang die rondom de stadsmuren trok. Doordat de relikwie stadsbezit was, werd de ommegang dan ook een burgerlijke officiële gebeurtenis waarbij ruiters, ambachten en gilden, schutters, stadsmagistraat en uiteraard de geestelijkheid met de relikwie in alle pracht en praal defileerden.

Vanaf 1310 besliste de Brugse stadsoverheid de feesten rond het Heilig Bloed, met de processie (3 mei) en de veertiendaagse plechtigheden te laten samenvallen met de jaarmarkt (de meifoor van 23 april tot 22 mei). Op die manier, en ook door de stadsboden die Vlaanderen doorkruisten, groeiden de volkstoeloop en de devotie voor het Heilig Bloed.

In de 15de en 16de eeuw verschenen in de processie, naast de bijbelse taferelen (mysteriespelen), ook profane taferelen met reuzen (het ros Beiaart met de vier Heemskinderen) alsook de rederijkerskamers. Wegens de godsdiensttroebelen (1578) vond men het veiliger de relikwie niet meer buiten de stadspoorten te dragen en verliep de ommegang voor het eerst "intra muros".

Tussen 1578 en 1584 kende Brugge een calvinistisch stadsbestuur. De processie werd geschorst en de relikwie in veiligheid gebracht. Ten tijde van de Contrareformatie (17de eeuw) en ook in de 18de eeuw kreeg de processie opnieuw haar religieus karakter.

Praalwagens met allerlei symbolen en afbeeldingen gaven de processie een triomfantelijk karakter. Tijdens de Franse overheersing kende de Heilig-Bloedprocessie opnieuw een onderbreking (1796-1819) en werd de relikwie veilig opgeborgen. In de 19de eeuw werd de processie samengesteld door de zeven parochies van de stad met haar talrijke broederschappen, congregaties en scholen. Tijdens de 20ste eeuw kende de processie diverse al dan niet grote wijzigingen wat inhoud en presentatie betreft.

De huidige processie is opgevat in een stijl die teruggrijpt naar Brugges Gouden Eeuw (15de eeuw). Brugge was toen een van de belangrijkste havens ten noorden van de Alpen, alsook een drukke handelsmarkt en de residentiestad van de Bourgondische hertogen. In die periode ontstonden opmerkelijke kunstwerken (o.a. de Vlaamse Primitieven).